Associação de betabloqueadores e treinamento físico na insuficiência cardíaca de camundongos / Association of physical training with beta-blockers in heart failure in mice / Asociación de betabloqueantes y entrenamiento físico en la insuficiencia cardíaca de ratones

FUNDAMENTO: O tratamento da insuficiência cardíaca (IC) conta atualmente com diversos tipos de intervenções. Dentre elas, destacam-se a terapia com betabloqueadores (BB) e o treinamento físico (TF). Contudo, os efeitos da associação dessas terapias são pouco estudados. OBJETIVO: Verificar os efeitos do tratamento com BB, metoprolol (M) e carvedilol (C) associados ao TF na IC em camundongos. MÉTODOS: Utilizamos modelo genético de IC induzida em camundongos por hiperatividade simpática. Inicialmente, dividimos os animais com IC em: sedentários (S); treinados (T); tratados com M (138 mg/kg) (M) ou C (65 mg/kg) (C). Na segunda parte, dividimos os grupos em S; treinado e tratado com M (MT) e treinado e tratado com C (CT). O TF consistiu em treinamento aeróbico em esteira por 8 semanas. A tolerância ao esforço foi avaliada por teste progressivo máximo e a fração de encurtamento foi avaliada (FE) por ecocardiografia. O diâmetro dos cardiomiócitos e a fração de colágeno foram avaliados por meio de análise histológica. Os dados foram comparados por ANOVA de um caminho com post hoc de Duncan. O nível de significância foi considerado p < 0,05. RESULTADOS: Destacando FE e remodelação cardíaca, verificamos que, isoladamente, T, M e C apresentaram melhora das variáveis. Na associação, após o período de intervenção, observamos aumento da tolerância ao esforço em MT e CT (43,0 por cento e 33,0 por cento, respectivamente). Houve também redução do diâmetro dos cardiomiócitos (10,0 por cento e 9,0 por cento, respectivamente) e da fração de colágeno (52,0 por cento e 63,0 por cento), após a intervenção. Porém, somente CT melhorou significantemente a FE. CONCLUSÃO: A associação do TF às terapias com M ou C proporcionou benefícios sobre a função e remodelação cardíaca em camundongos com IC.

BACKGROUND: Currently there are several types of interventions for the treatment of heart failure (HF). Among these are beta-blocker therapy (BB) and physical training (PT). However, the effects of the combination of these therapies are poorly studied. OBJECTIVE: To investigate the effects of BB treatment with metoprolol (M) and carvedilol (C) associated with PT in mice with HF. METHODS: We used a genetic model of sympathetic hyperactivity-induced heart failure in mice. Initially, we divided the HF animals into three groups: sedentary (S); trained (T); treated with M (138 mg/kg) (M); or C (65 mg/kg) (C). In the second part, we divided the groups into three subgroups: sedentary (S); trained and treated with M (TM); and trained and treated with C (CT). The PT consisted of aerobic training on a treadmill for 8 weeks. Exercise tolerance was assessed by maximal graded test, and fractional shortening (FS) was assessed by echocardiography. Cardiomyocyte diameter and collagen volume fraction were evaluated by histological analysis. Data were compared by one way ANOVA and post hoc Duncan test. The significance level was set at p < 0.05. RESULTS: As to FS and cardiac remodeling, we found that, in isolation, T, M, and C showed an improvement of the variables analyzed. As to therapy combination, after the intervention period, we observed an increase in exercise tolerance in MT and CT (43.0 percent and 33.0 percent respectively). There was also a reduction in cardiomyocyte diameter (10.0 percent and 9.0 percent respectively) and in collagen volume fraction (52.0 percent and 63.0 percent) after the intervention. However, only CT significantly improved FS. CONCLUSION: The association of PT with M or C therapies provided benefits on cardiac function and remodeling in HF mice.

FUNDAMENTO: El tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC) cuenta actualmente con diversos tipos de intervenciones. De entre ellas podemos destacar la terapia con betabloqueantes (BB) y el entrenamiento físico (EF). Con todo, los efectos de la asociación de estas terapias son poco estudiados. OBJETIVO: Verificar los efectos del tratamiento con BB, metoprolol (M) y carvedilol (C) asociados al EF en la IC en ratones. MÉTODOS: Utilizamos modelo genético de IC inducida en ratones por hiperactividad simpática. Inicialmente, dividimos los animales con IC en: sedentarios (S); entrenados (E); tratados con M (138 mg/kg) (M) o C (65 mg/kg) (C). En la segunda parte, dividimos los grupos en S; entrenado y tratado con M (ME) y entrenado y tratado con C (CE). El EF consistió en entrenamiento aeróbico en estera por 8 semanas. La tolerancia al esfuerzo se evaluó por prueba progresivo máxima y la fracción de acortamiento se evaluó (FE) por ecocardiografía. El diámetro de los cardiomiocitos y la fracción de colágeno fueron evaluados por medio de análisis histológico. Los dados fueron comparados por ANOVA de un camino con post hoc de Duncan. El nivel de significancia se consideró como p < 0,05. RESULTADOS: Destacando FE y remodelación cardíaca, verificamos que, aisladamente, E, M y C presentaron mejora de las variables. En la asociación, tras el período de intervención, observamos aumento de la tolerancia al esfuerzo en ME y CE (el 43 por ciento y el 33 por ciento, respectivamente). Hubo también reducción del diámetro de los cardiomiocitos (el 10 por ciento y el 9 por ciento, respectivamente) y de la fracción de colágeno (el 52 por ciento y el 63 por ciento), tras la intervención. Sin embargo, solamente CE mejoró significantemente la FE. CONCLUSIÓN: La asociación del EF a las terapias con M o C proporcionó beneficios sobre la función y remodelación cardíaca en ratones con IC.

Efeitos da associação entre treinamento físico e tratamento farmacológico com ß-bloqueadores sobre a cardiomiopatia induzida por hiperatividade simpática em camundongos / Effects of the association between exercise training and ß-blockers in a genetic model of sympathetic hyperactivity induced heart failure in mice

Adicionalmente às alterações estruturais e funcionais observadas na insuficiência cardíaca (IC), as alterações na dinâmica do Ca2+ intracelular apresentam uma relação negativa com a contratilidade e função cardíaca. Para evitar a progressão da IC, o tratamento desta síndrome, conta atualmente com intervenções multifatoriais, incluindo a terapia farmacológica, com destaque aos -bloqueadores, e a terapia não medicamentosa incluindo o treinamento físico aeróbico, que quando realizado em intensidade adequada melhora a tolerância ao esforço e a qualidade de vida do portador de insuficiência cardíaca. É bem conhecido que os -bloqueadores melhoram a função cardíaca e dinâmica do Ca2+ intracelular na IC, além de minimizar a remodelação cardíaca, no entanto, ainda existem controvérsias sobre qual o melhor -bloqueador a ser utilizado e seus efeitos específicos na regulação de Ca2+ intracelular. Quanto aos efeitos do treinamento físico aeróbico na IC, seu efeito é reconhecido na melhora da tolerância aos esforços e qualidade de vida do paciente, o que é atribuído principalmente, a ganhos vasculares e músculos-esqueléticos. Em relação à função cardíaca, em trabalho anterior do nosso laboratório, o treinamento físico aeróbico melhorou a função cardíaca associado à melhora nos transientes de cálcio do miócito cardíaco. Como tanto o treinamento físico como os -bloqueadores apresentaram seus respectivos efeitos positivos, mas diferenciados, na presente tese estudou-se o efeito associado do treinamento físico ao tratamento com -bloqueadores sobre a função cardíaca e o fluxo de cálcio no cardiomiócito. Além disso, comparou-se qual -bloqueador (metoprolol ou carvedilol) seria mais efetivo na associação com o treinamento físico. Dividimos nossa amostra em 6 grupos, todos com IC. Dentre eles, 3 foram mantidos sedentários; salina (S), metoprolol (M) e carvedilol (C) e 3 foram treinados; treinados (T), treinados e tratados com metoprolol (MT) e treinados e tratados com...

In heart failure (HF), structural and functional alterations in myocardium are often paralleled by, defects in intracellular Ca2+ transients.. Within therapeutical strategies for heart failure, it is worth mentioning -blockers and aerobic exercise training. It is known that -blockers improve cardiac function and Ca2+ handling in heart failure. Indeed, -blockers present cardiac antiremodeling effects, but there are many controversies concerning which - blocker is more efficient in HF treatment and which would be its specific effects in Ca2+ regulation. In relation to aerobic exercise training effects in HF, it is important to highlight its positive effects in exercise tolerance and life quality improvement associated with vascular and skeletal muscle gains. We also observed previously that exercise training improves cardiac function associated with improved calcium transients in cardiac myocytes. Taking into consideration the positive impact of both exercise training and -blockers, presently we studied the associative effect of exercise training and -blockers on cardiac function and Ca2+ handling in cardiomyocytes in sympathetic hyperactivity induced HF in mice. We further compared which -blocker (metoprolol or carvedilol) would be more effective to be associated with exercise training. HF mice were assigned into 6 different groups, being 3 of them sedentary: saline (S), metoprolol (M) and carvedilol (C) and 3 exercisetrained: trained (T), trained and treated with metoprolol (MT), and trained and treated with carvedilol (CT). We observed that only HF mice exercise-trained improved exercise tolerance evaluated by maximum exercise test on a treadmill, which was not observed in -blocker treatment alone. Both exercise training and -blockers improved cardiac function evaluated by echocardiography, respectively. When exercise training was associated with -blockers, only HF mice exercise-trained and carvedilol-treated improved cardiac function associated with...